无论男女，无论中美，肺癌都是癌症中当仁不让的第一杀手。收到的读者来信一半左右都是咨询肺癌，因此从这期开始，菠萝会和几位专注肺癌药物开发的科学家一起，连续写四篇针对肺癌的文章： 1：吸烟和不吸烟肺癌一样么? 2：肺癌查出EGFR突变后怎么办? 3：肺癌查出ALK突变后怎么办? 4：免疫疗法，吸烟肺癌患者的救命丸 我们会着重介绍针对肺癌科研最新进展，新一代靶向治疗药物，靶向药物出现抗性后一些治疗选择，以及肺癌中的免疫治疗进展。我还要特别感谢两位“科学艺术家”，engrafico绘制菠萝娃插画，bitcyte提供蛋白和药物的3D图片。 吸烟有害健康，主要是因为吸烟会大大增加得肺癌的概率，这点毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸烟者，男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍，女性是13倍。为了爽，吸烟者也是蛮拼的。 二手烟也会大量增加肺癌几率，所以菠萝强烈支持公共场所禁烟。是否应该禁烟，不是科学问题，归根到底，都是钱的问题。每年烟草公司给政府送上大量利税，而政府从其中分出一部分来支持公共健康事业，大家各取所需。我一直觉得政府拿从烟草公司征收的税来支持癌症研究和癌症治疗，是世界上最好笑，也是最无奈的事情之一。 (图)菠萝娃劝戒烟(感谢作者engrafico) 吸烟有害，但是显然吸烟和肺癌并不能划等号： 吸烟不一定得肺癌，不吸烟也可能会得肺癌。癌症是多个因素综合作用的结果，有内因，有外因，还有运气，吸烟只是其中的一个重要因素。小时候爸妈拼命控制我看电视的时间，结果我还是小学5年级就带上了眼镜，而隔壁的那个天天抱着电视打游戏的家伙眼睛却一直都是2.0，有时候生活真的很无奈。 吸烟，不吸烟都有可能得肺癌，那么两个科学问题来了： 1：吸烟，不吸烟，得的癌症一样么? 2：吸烟，不吸烟，病人治疗方式和治疗效果一样么? 先回答第一个问题，答案是：不一样。虽然表面看起来相似，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌在基因水平有巨大差异。 这种差异至少表现在两个方面： 第一、吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者 单纯从表面或者显微镜下来看，吸烟或者不吸烟者的肺癌样品看起来可能都差不多，都是一堆不受控制的细胞在错误的时间，错误的地点生长。但是最近几年基因测序的进步，让我们第一次能在微观分子水平对个体癌症进行分析，第一次真正地了解每一个癌症本质的不同。 我们现在都知道癌症是基因突变的产物，每个癌细胞都有着多个基因突变，但是以前从未有人知道吸烟和基因突变到底有没有什么关联。最近的一篇研究论文第一次系统性得对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多!不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209，最多的一个吸烟病人高达1363! (1) 正常细胞基因组像是约会前刚理发后男生的头发，整齐有序;不抽烟病人的肺癌细胞基因像打完球的男生头发，凌乱松散;抽烟病人的肺癌细胞就像是被雷劈过的女生头发，不忍直视。 吸烟者肺癌之所以突变多，有两个主要原因，第一，烟雾中含有超过50种强致癌物质。所谓的强致癌物，就是能诱导基因突变的化合物，因此吸烟者癌症突变多一点都不奇怪。第二，烟雾对肺部的损伤很大，会导致组织坏死，人体本身的能力会努力去修复这样的组织，主要办法就是诱导干细胞生长分裂，来产生新细胞来弥补坏死组织，长期吸烟就会产生反复的”破坏-修复-破坏-修复“。如同我以前文章(参见菠萝《和癌症做斗争》系列之“什么导致了癌症?”，关注“奴隶社会”并发送“癌症”获取)提到，任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，因此这种长期的破坏-修复循环也会积累大量的基因突变。慢性乙肝病毒导致肝癌也是类似的原因。 中国越发严重的雾霾是否导致癌症还在争议，但在我看来，即使雾霾中不含任何的强致癌物，仅仅凭借对肺组织的慢性损伤，刺激和吸烟类似的”破坏-修复“循环，一定会积累基因突变，长期以往，促进肺癌的产生只是时间问题。 我们为什么关心基因突变的数目? 因为癌症基因突变越多，对药物产生抗药性的能力越强! 癌症细胞对药物的抗药性和细菌对抗生素的抗药性类似，都是细胞进化出了新的功能，来规避药物对它的攻击。正常细胞要进化出新的功能是非常困难的，因为细胞就像一台机密的仪器，添加或改变任何的部件，都需要同时改变很多的东西，很多时候是不可能的。就像你非要给苹果6手机加上一个打火机的功能，非常困难。突变少的癌细胞就像山寨苹果手机，很多零件都换过，看起来比较难看，但是要给它加上打火机功能也不容易。抽烟造成的肺癌细胞根本就是一堆乱七八糟堆起来的零件，异常难看，但也非常灵活，别说加上打火功能，一不小心变成微波炉都有可能。 正因为肺癌病人90%都是吸烟者，他们的癌细胞突变多，善于进化躲避药物，因此绝大多数肺癌靠药物极难根治，不论是化疗还是靶向治疗，复发率都非常高。 第二、吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同 两种肺癌不仅是突变的数目不同，更重要的是突变的种类也不同。对于每个癌症，虽然都有十几到几千个突变，但是其中通常都有一个主要的突变，对癌症生长起到至关重要的作用，学术上我们叫这类重要突变“驱动突变“或”司机突变“(Driver Mutation)，因为它们控制了癌症的发展和走向。肺癌中最重要的“驱动突变”基因只有3个：KRAS，EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。 为啥关心突变是哪种?v 因为针对EGFR和ALK突变，近几年开发出了多个疗效非常不错的新型靶向药物治疗，而KRAS突变目前没有特效药。这类靶向药物在病人身上效果比化疗好，更重要的是没有普通化疗那种骨髓抑制等严重毒副作用，因此使用靶向药物的EGFR和ALK突变肺癌病人生活质量和存活率远超KRAS突变的肺癌病人。更多的细节菠萝会在后面两期写。 不吸烟肺癌病人固然不幸，但有超过50%都含有EGFR或ALK突变，有多种新型靶向药的帮助，加之这些病人癌症的突变数目比较少，产生抗药性比较慢，综合这两点，目前EGFR和ALK突变的不吸烟肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌症长期共存，把癌症变为慢性疾病的人群。(生物谷Bioon.com) 文末总结： 1：为了不得肺癌，请不要吸烟! 2：为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟! 参考文献： 1：U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking： A Report of the U.S. Surgeon General， 2004. 2： Govindan R， Ding L，et al.，Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14;150(6) ：1121-34

       2月9日在线发表于《欧洲心脏杂志》(Eur Heart J)的一项研究表明，在无已知冠状动脉疾病(CAD)人群中，与从不吸烟者相比，当前吸烟和既往吸烟者的动脉粥样硬化负荷均增加;但仅当前吸烟者的全因死亡或非致命性心肌梗死(MACE)风险升高，而在既往吸烟者中未见到这种升高的风险。 该研究纳入了9456例无已知CAD患者，从不吸烟、当前和既往吸烟者(在行冠脉CT造影之前戒烟≥3个月)分别为5685例、1588例和2183例。用Cox比例风险模型校正风险后，评估受试者的吸烟状态和MACE的关系。研究者们进一步对有相似年龄、性别、CAD风险因素和临床表现的受试者评估风险后，按照1:1:1的比例进行倾向匹配。 结果显示，在平均随访的2.8 ± 1.9年期间，共发生了297例MACE事件。与从不吸烟者相比，当前吸烟和既往吸烟者的动脉粥样硬化负荷较重(P< 0.0001)，梗阻性CAD发病率较高[单支血管病变(1-VD )：10.6% vs. 14.9% vs. 15.2%，P< 0.001;双支血管病变(2-VD ): 4.4% vs. 6.1% vs. 6.2%,P= 0.001; 3支血管病变(3-VD ): 3.1% vs. 5.2% vs. 4.3%,P< 0.001)]。 与从不吸烟者相比，当前吸烟者的MACE风险更高[风险比(HR)HR1.9，P< 0.001]，但在既往吸烟者中却并未观察到的这种升高风险(HR 1.2，P= 0.35)。这种相关性在相匹配人群中也相似。 英文链接：Current but not past smoking increases the risk of cardiac events: insights from coronary computed tomographic angiography

       1手抖是否注意到你在坐下来或休息时手指、手掌或下颌出现抖动、震颤?这些间断的不经意的抖动可能是帕金森病常见的早期症状。正常情况：高强度的肌肉收缩(如搬运东西和提沉重的手袋后)、肌肉损伤、药物等也可引起类似症状。另外一些疾病如甲亢、原发性震颤等也会出现肢体抖动。 2写字过小最近写字比以往都要小，或者一行字越写越小?写字过小可能是帕金森病一种早期的表现。正常情况：字的大小与年龄、视力等均有关系，如果出于习惯，字写得比原来小是可以理解的。但如果持续出现明显的写字过小就要注意。 3嗅觉减退是否注意到你已经闻不到曾经能够很容易闻到的气味，比如房间里的苹果和香蕉?研究表明，大多数帕金森病患者早期都会出现嗅觉减退。正常情况：感冒、鼻塞等情况可以导致一段时间闻不到气味，但当这些情况好转后，嗅觉也会恢复到原来状态。如果一直持续感到闻不到气味，就应该注意了。4睡眠障碍睡眠中经常存在生动的梦境，或者在睡眠中经常出现喊叫、手脚乱动甚至踢打，更有甚者经常出现从床上滚落下来，这些医学上所称的“快动眼期睡眠行为障碍”可能是帕金森病早期的表现。正常情况：睡眠中出现翻身、偶然说梦话等是正常情况。 5行走或活动困难觉得身体躯干、四肢僵硬?转身或干活不如以前灵巧?走路的时候两个胳膊很少自由摆动?如果有这些症状，注意了，有可能是帕金森病的早期症状。正常情况：四肢关节受伤或有其他骨关节疾病如类风湿疾病也可引起这些症状。 6便秘如果不食用特殊的食物如高纤维素食物排便就会很困难?经常因为排便而在卫生间呆很长的时间，排便后感觉仍然没有排净?便秘，一种非常常见的帕金森病早期症状，经常会伴随帕金森病患者多年。正常情况：饮食结构不合理、饮水少、某些药物和胃肠道疾病也可引起类似症状。 7声音减小正常情况下人成年以后，声音是很少变化的。但当别人告诉你你的声音比以前小，或者语声低沉了，那么小心这有可能是帕金森病的早期症状。正常情况：肺部疾病、感冒或者咽喉部的疾病也可引起语声变化，但当这些疾病治愈后声音会恢复到从前状况。 8面具脸如果有人告诉你说你总是看起来脸板得很平，很少有笑容，尽管你并不是总不开心时，要注意，这种“严肃表情”被称为“面具脸”，很可能是帕金森病的早期表现。还有一种变相的“严肃表情”是眨眼减少，也需要引起足够的注意。正常情况：抑郁症或者有些药物也会使人产生类似面具脸的表现，但不如帕金森病的面具脸来得持久、稳定。 9头晕或眩晕当你从椅子上站立起来时如果经常感到眩晕或头晕，这是短暂的血压降低导致脑供血不够所产生的现象。早期帕金森病中这种情况多见。正常情况 每个人有时偶尔会出现从卧位向站立过程变化中的头晕现象，但如果这种情况变成一种常态时一定要注意了，这是自主神经功能发生紊乱的标志。 10驼背和斜肩当你站立时如果经常是一副驼背低头的状态，仿佛在地上寻找东西，或者，站立时却倾斜肩膀，这些都是帕金森病可能的早期症状。. 正常情况 年龄增长会带来站立时姿势的变化，但通常70岁以后人的躯干才开始逐步驼背。另外，脊柱病变和长期姿势不良也会引起驼背、斜肩，要注意鉴别。

       血脂异常是心血管疾病的主要危险因素之一，老年患者为特殊的血脂异常人群，对这一人群给予何种他汀治疗策略是临床关注的重点。为此，我们专程采访了中国医学科学院阜外心血管病医院党爱民教授，分享了她有关老年血脂异常人群管理的特殊性及其他汀治疗策略的观点。 根据《中国人口老龄发展趋势预测研究报告》，2004年底，中国60岁以上老龄人口达1.43亿，占全球老年人口总量的五分之一。从2001到2020年是加速老龄化阶段，老龄人口的年增长率为3.28%，远高于总人口的增长率0.66%。随着人口老龄化，心血管疾病负担也不断增加。血脂异常是心血管疾病的主要危险因素之一，老年患者为特殊的血脂异常人群，对这一人群给予何种他汀治疗策略是临床关注的重点。为此，我们专程采访了中国医学科学院阜外心血管病医院党爱民教授，分享了她有关老年血脂异常人群管理的特殊性及其他汀治疗策略的观点。 Q1心血管疾病最重要危险因素是什么? 党爱民教授：随着老龄化社会的到来，以及不健康饮食习惯等不良生活方式的影响，动脉粥样硬化性心脑血管疾病发病率及死亡率越来越高，成为严重危害人类健康的重要原因。动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发病与遗传、环境等很多危险因素有关，其中，年龄、性别、遗传等是不可改变的危险因素，而高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、不良生活方式(吸烟、大量饮酒、缺乏运动、精神压力)等危险因素是可改变的危险因素。对于上述可改变的危险因素，既往大量流行病学及临床研究表明，对其进行干预、控制和纠正这些危险因素可以减少心脑血管事件及死亡的发生。认为其中最主要的危险因素是：高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟。 Q2老年血脂异常患者在病理生理学方面有何特殊之处? 党爱民教授：老年人有自身的病理生理学特点，随着年龄的增加，老年人的脏器功能如肝脏、肾脏功能会有所减退，而血脂代谢也会发生一些变化。一般来说，随着年龄增加，人体的血脂水平也会增加，但到一定年龄如50~60岁左右，血脂水平会达到一个平台，此后随着年龄增加血脂水平会有所降低。此外，血脂自身的代谢也随着器官、组织功能的衰老有所变化，肝脏及周围组织胆固醇含量会增加，继而抑制肝细胞低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，因而LDL受体数量随年龄增长而减少，体内LDL-胆固醇(LDL-C)的清除速度也会因此而降低;一些胆固醇代谢相关的酶也会随着年龄的变化而发生一定改变，如脂蛋白酯酶的活性下降，这与血脂谱的变化也有一定关系。 Q3老年血脂异常的危害是否与一般人群不同? 党爱民教授：老年患者血脂异常的危害与一般人群既有共性也有特殊之处。一方面，在老年人群中，血脂与心脑血管病同样具有非常重要的相关性，高胆固醇血症促使动脉粥样硬化的发生、发展，增加冠心病、卒中等心血管事件发生风险;另一方面，老年患者还会存在老年痴呆发生风险的升高;同时，由于老年患者并存高血压、糖尿病等更多危险因素，总体心血管危险增高，随着血胆固醇水平的增加，更容易引起动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生。所以老年患者与一般人群相比，血脂管理尤其是降低LDL-C显得更为重要。 Q4老年人血脂管理有哪些研究证据? 党爱民教授：PROSPER研究是一项专门针对老年人(年龄70~82岁)血脂异常管理的研究，评价了普伐他汀相对于安慰剂对已患心血管疾病或伴心血管疾病高危因素的老年人群心脑血管事件的影响。平均3.2年随访发现，普伐他汀40mg/d相比安慰剂可使冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致死性卒中组成的主要复合终点事件显著减少15%(Lancet2002,360:1623);而且，10年的随访结果显示，老年患者长期普伐他汀治疗，冠心病死亡风险仍显著降低。此外，其他多项研究如4S研究、LIPID研究、CARE研究等也都进行了老年亚组的分析。4S研究显示，辛伐他汀20~40mg/d治疗可有效提高老年患者生存率(Lancet1994,344:1383)。对LIPID研究中65～75岁的老年人的亚组分析显示，经过平均8年治疗后，普伐他汀使老年患者全因死亡率降低21%，冠心病死亡降低24%，致死性或非致死性心肌梗死减少26%，心血管疾病死亡率降低26%。并且患者合并危险因素越多，获益程度越大[AnnInternMed2001,134(10):931]。CARE研究中65～74岁的老年心肌梗死后患者亚组分析显示，与安慰剂组相比，普伐他汀40mg/d治疗5年可使主要冠脉事件减少32%，冠心病死亡减少45%，脑卒中减少40%，其获益程度显著大于65岁以下组[AnnInternMed1998,129(9):681]。上述研究均提示，在老年人群中使用他汀降低LDL-C具有心脑血管保护益处，能够减少心脑血管事件的发生，改善患者预后。他汀在老年心血管疾病预防和治疗中具有重要作用和地位。 Q5国内外指南或共识对老年人应用他汀有何推荐? 党爱民教授：2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)成人治疗血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管风险指南提出了4类他汀获益人群，强调强效他汀干预，在这一基础上也提出对于某些特殊人群如老年人群应适度给予他汀治疗，如中强度他汀治疗。血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识也建议，老年患者他汀治疗应从中强度或小到中剂量他汀开始，并根据老年人对药物的反应调整治疗;高危人群建议给予积极的他汀干预，应以强调LDL-C达标为主，不宜过分强调采用大剂量他汀治疗。总之，国内外指南或共识对于老年人应用他汀都是肯定的，但鉴于老年人的特点如肝肾功能衰退、肌肉萎缩等，老年人可能会对他汀治疗安全性方面的敏感性提高，耐受性有所降低，在积极降低LDL-C的同时，须注意长期治疗的安全性。 Q6为何老年患者更要关注他汀的安全性? 党爱民教授党爱民教授：：老年患者为他汀治疗的特殊人群，应更加关注安全性。一方面，同等剂量的他汀在老年人可能会有更多、更大幅度的LDL-C降低作用，因此在剂量上可以考虑从中或小剂量开始。另一方面，老年人除脏器功能的衰退之外，还可能合并高血压、糖尿病、骨关节病等多种其他疾病，使用的药物也更多，即使不合并其他疾病，由于他汀治疗是一个长期或终身的治疗，在治疗中也有很大的可能发生其他疾病，需要使用其他药物，因而老年人需要特别关注药物之间的相互作用，尤其是经肝脏细胞色素P450酶系代谢的药物。对合并用药多的患者，可以考虑采用不经细胞色素P4503A4代谢的他汀类药物如普伐他汀治疗。 Q7老年患者应选择什么他汀治疗策略? 党爱民教授：如上所述，老年患者他汀干预的心血管获益是肯定的，他汀类药物治疗可显著减少老年人心脑血管疾病所致的死亡和心脑血管事件。因此，老年人群同样应该遵循2007年《中国成人血脂异常防治指南》及《2014年中国胆固醇教育计划(CCEP)血脂异常防治专家建议》，根据患者心脑血管疾病的危险分层及个体特点选择调脂药物;在策略方面，老年动脉粥样硬化患者可以从小或中等剂量他汀或中等强度他汀开始，根据患者对药物的反应逐步调整剂量，使其LDL-C达标并维持长期治疗;对具有多重心血管疾病危险因素者，可考虑使用小剂量他汀类药物进行一级预防。他汀治疗过程中应监测不良反应，有无肌痛、乏力、和消化道症状，并监测、肝肾功能、肌酶等。

         北京市政府办公厅日前印发《关于深化公办养老机构管理体制改革的意见》的通知，其中提到公办养老机构优先接收政府兜底的保障对象，到2020年逐步将公办养老机构中专门接收失能老人的护养型床位提高到八成以上。 《关于深化公办养老机构管理体制改革的意见》由市政府办公厅日前下发，其中用专门章节提到科学规划养老床位建设，将研究编制本市养老设施专项规划，加强对各区县老年人口发展趋势和服务保障需求预测。同时将加快推进公办养老机构床位改造工作，明确改造时限，逐步将护养型床位比例提高到80%以上。 市民政局相关负责人告诉北京青年报记者，《意见》提出各项工作的完成时限是2020年，所以护养型床位也将在2020年达到占比八成以上。此前相关文件提出，到2020年全市养老机构护养型床位提到七成，而本次意见要求公办养老机构护养型床位提高到八成以上，这是要发挥公办养老机构的示范作用，“80%的潜在含义就是这些床位都具备接待重度失能老人的能力”。 目前护养型床位比例为多少呢?“护养型床位由于要接收失能老人，最关键的是要具备一定的医疗条件”，按照本市医养结合的推进程度，目前有三分之一的养老机构具备了内设医疗机构的条件，意味着目前大致具备护养条件的约占三分之一，要在2020年提高至八成，任务并不轻。公办养老机构改革是市民政局今年一项重点工作，接下来还将逐渐出台相关配套文件。 《意见》明确了公办养老机构的模式，将公办养老机构分成公办公营、公办民营和公建民营三种模式运营，并明确公办养老机构为政府兜底的3类人提供基本养老服务保障，将重点服务政府供养保障对象，包括城市特困人员、农村五保对象中的老年人，困境家庭保障对象，包括低保或低收入家庭中孤寡、失能或高龄的老年人，以及优待服务保障对象，包括享受市级及以上劳动模范待遇人员、因公致残人员或见义勇为伤残人士等为社会作出突出贡献人员中失能或高龄的老年人。其中，公办公营养老机构要全部接收上述对象，公办民营和公建民营养老机构都要拿出20%的床位，保证接收以上三类对象。另外，要进入公办养老机构则需要完成入住评估。 释疑:什么是护养型床位 护养型床位是专门接收失能老人的养老床位，市民政局相关负责人昨天告诉北青报记者，目前的一个难题是护养型床位并没有一个严格规范的标准，“需要研究一个标准，不能随便糊弄一下就自称达到护养床位条件了”。虽然在政府文件的严格定义中还没有形成统一的标准，但护养型床位在北京这座老龄化程度严重的城市中已有了实践经验。 寸草春晖养老院是专门接收失能老人的专业养老院，负责人王小龙昨天向北青报记者介绍，他们接收100个失能老人，提供的都是专业护养服务。他认为护养型床位和普通养老床位相比主要有三方面不同，一是硬件设施更专业，“普通老人住的可能就是一个木板床，什么都没有，我们这里护养型的床位是专业的护理电动床，可以按键自动抬高或降低床头床尾。”另外，他们还在床垫中加入自动监控设备，老人的心脏、呼吸有异常时会向护理员手中的终端报警。另一方面是人员配比不同，普通养老床位通常一个护理员能照看多个甚至十个人。“我们这儿100个老人，50个护理员，1比2，照看失能老人基本就是这个比例。”此外，护养型床位也要具备相应的医疗条件。 由于这些不同，王小龙介绍，成本也不同，“普通木板床可能就几百，护理床要几千，住普通养老院可能两三千就够了，护养的四五千都不算多，成本增一倍”。